Avutometinib合併Defactinib治療組合從二期臨床試驗RAMP-201當中展現了對於復發的低度分化漿液性卵巢癌的治療反應

低度分化漿液性卵巢癌 (low-grade serous ovarian carcinoma, LGSOC)是一種相對罕見的卵巢上皮癌，佔所有卵巢上皮癌病例低於10%。LGSOC的特徵是帶有反覆出現在RAS-MAPK路徑當中的驅動基因突變，常見於KRAS、NRAS以及RAF，分別在33%、10%和10%的病例當中出現。其分子特徵與更常見的高度分化漿液性卵巢癌 (high-grade serous ovarian carcinoma, HGSOC) 明顯不同，HGSOC約占卵巢癌病例的70%。

Avutometinib以全新的、獨特的夾鎖方式來抑制RAS/MEK活化的標靶藥物，以異位調節的方式抑制MEK激酶活性並且誘導RAF/MEK形成不帶有激酶活性的異構二聚體。這種機制有助於防止作為對MEK單獨抑制劑的適應性抗性的ARAF、BRAF和CRAF的代償性活化。此外，focal adhesion kinase (FAK) 是一種非受體酪氨酸激酶，在應對化療或靶向治療等壓力因素時，發揮著促進細胞存活的關鍵作用。儘管FAK抑制劑單獨治療的療效有限，但將FAK抑制劑與其他抗癌藥物結合使用已引起臨床試驗的探究這類治療組合的興趣。

RAMP-201 在Part A選擇階段招募了接受過重度治療的低度分化漿液性卵巢癌（LGSOC)患者，包括具有和不具有 KRAS 突變的患者。整體來看，16名受試者具有 KRAS 突變，而15名受試者則沒有。Avutometinib 與 FAK 抑制劑 defactinib 的組合在這些復發性 LGSOC 患者中展示了臨床有效性。經確認的客觀反應率（ORR) 達到 45%（29名患者中的13名)。對於 KRAS 突變型 LGSOC，ORR 更達到 60%，而對於 KRAS 野生型（WT)LGSOC，ORR 為 29%（14名患者中的4名)。值得注意的是，即使之前接受了 MEK 抑制劑治療，4名患者中的3名仍顯示部分反應的效果。

對於接受最後一線治療（LoT)反應不佳或處於復發狀態的患者，avutometinib 和 defactinib 的組合展現了療效。ORR 從 LoT 組的 8.7%（23名患者中的2名)增加到 RAMP-201 治療組合的 43.5%（23名患者中的10名)。此外，研究人員觀察到接受了 1-3線治療的患者與接受了 4線以上的患者之間有同等的客觀反應率（分別為 45.5% 和 44.4%)。有鑒於 avutometinib合併defactinib 在復發性 LGSOC 中具有相當值得期待的抗腫瘤活性，藥廠已經啟動了確認性的第三期臨床試驗 RAMP-301（NCT06072781)。該試驗規劃招募受試者接受avutometinib 和 defactinib 與標準化療或激素治療的比較在復發型LGSOC的治療效果。

參考文獻:

1. Susana N. Banerjee presented at 2024 SGO annual meeting, LBA session 1
2. Banerjee et al., poster at 2023 ASCO, abs. #5515
3. Hollis et al., Sci Rep. 2023 May 11;13(1):7681.
4. Dawson et al., Nat Rev Cancer. 2021 May;21(5):313-324.

‍